Satu dari faktor yang membuat Cleopatra begitu kontroversial adalah hubungannya dengan para pemimpin Romawi.
Ia memiliki hubungan asmara dengan Julius Caesar dan kemudian dengan Mark Antony. Hubungan ini mempengaruhi politik dan kekuasaan di wilayah Mesir, dan banyak yang menyebutnya sebagai sebab kemunduran Romawi.
Cleopatra juga dikenal sebagai seorang diplomat yang ulung. Ia berhasil menjalin aliansi dengan Romawi dan berusaha menjaga kemerdekaan dan kedaulatan Mesir.
Namun, keputusannya untuk bersekutu dengan para pemimpin Romawi juga menyebabkan konflik dan perselisihan dengan saudara-saudaranya sendiri dalam dinasti Ptolemaik.
Meskipun dikenal karena kecerdasannya dan kepemimpinannya, Cleopatra juga dikritik atas ambisinya yang besar dan penggunaan strategi politik yang kadang-kadang kontroversial.
Ia dipandang sebagai ancaman oleh banyak penguasa Romawi dan politikus lainnya, yang akhirnya menyebabkan konflik dengan Octavianus (kemudian dikenal sebagai Kaisar Augustus) dan akhirnya kekalahan serta kematian tragisnya.